Adv Mater丨上海交大高小玲团队构建“类细胞基质”仿生纳米载体实现蛋白质治疗药物脑内递送

脑部中枢神经系统（CNS）疾病，如神经退行性疾病、中风和创伤性脑损伤（TBI），与蛋白质功能障碍密切相关。蛋白质治疗药物因其高生物活性和特异性被期望能够提供治疗这些疾病的重要选择。然而，大多数蛋白质无法穿越血脑屏障（BBB）到达CNS的靶标区域，从而严重限制了它们在脑病治疗中的应用。

为了克服这一挑战，上海交通大学药理学与化学生物学系高小玲教授课题组研究设计了一种细胞基质仿生蛋白质递送系统，模拟蛋白质的自然环境，采用透明质酸（HA）和鱼精蛋白（PRTM）自组装形成蛋白质载荷核心，并将其包裹在ApoE3重组高密度脂蛋白（rHDL）中，形成蛋白质-HA-PRTM-rHDL仿生纳米载体。

此仿生纳米载体不仅能够保护蛋白质药物，还能促进其穿越BBB并进入脑细胞，实现药物的脑内递送和生物学效应的发挥。相关研究成果以题为Brain delivery of protein therapeutics by cell matrix-inspired biomimetic nanocarrier发表在Advanced Materials上。

文章要点

1）蛋白质-HA-PRTM-rHDL的制备与表征：通过自组装工艺制备蛋白质-HA-PRTM-rHDL。实验结果显示，该纳米载体能有效地装载不同分子量和电荷性质的蛋白质，无需对蛋白质进行修饰，并且具有良好的BBB穿越能力和胞质递送效率。

图 蛋白HA - PRTM - RHDL的制备、表征及配方优化

2）穿越BBB与脑细胞靶向递送：通过在小鼠脑内皮细胞bEnd.3上的实验验证了HA-PRTM-rHDL穿越BBB的能力。结果显示，FITC标记的CAT-HA-PRTM-rHDL在12小时内有效穿越了细胞层，并在脑损伤模型小鼠中实现了高效的靶向递送。

3）多种蛋白质货物的胞内递送与生物活性保持：在不同的脑细胞（如HT22、BV2和U87）中，HA-PRTM-rHDL成功递送了各种电荷性质的蛋白质，并保持了它们的生物活性。实验结果表明，相较于游离蛋白质，仿生纳米载体显著提高了蛋白质的胞内荧光强度和生物活性。

4）巨胞饮触发的膜融合机制：研究发现，HA-PRTM-rHDL通过巨胞饮途径进入细胞并通过膜融合机制实现蛋白质货物的快速胞内释放，绕过了溶酶体途径，有效保护了蛋白质货物的生物活性。

5）脑损伤小鼠模型中的治疗效果：在TBI和ALS小鼠模型中，CAT-HA-PRTM-rHDL显著改善了TBI小鼠的空间学习和记忆能力，并延长了ALS小鼠的生存期。这表明该仿生纳米载体在蛋白质治疗药物的CNS递送中具有显著的治疗潜力。

参考文献

Huang, Jialin et al. “Brain Delivery of Protein Therapeutics by Cell Matrix-Inspired Biomimetic Nanocarrier.” Advanced materials (Deerfield Beach, Fla.), e2405323. 8 May. 2024, doi:10.1002/adma.202405323