J. Am. Chem. Soc. ¦ 湖大龙樱&蒋健晖&汪凤林：三锁光动力诱导衰老细胞凋亡剂增强免疫原性治疗肝纤维化

J. Am. Chem. Soc. ¦ 湖大龙樱&蒋健晖&汪凤林：三锁光动力诱导衰老细胞凋亡剂增强免疫原性治疗肝纤维化

1. 研究背景

肝纤维化的特征是细胞外基质蛋白的过度积累，会导致肝硬化和肝细胞癌。研究表明，肝细胞，特别是活化的胶原生成肝星状细胞（HSCs），会随着形态学和代谢变化而衰老。这种细胞衰老有助于肝纤维化的发展。具体而言，衰老细胞利用衰老相关分泌表型（SASP），分泌促炎细胞因子、趋化因子和生长因子，诱导过度炎症，进一步加剧肝纤维化。衰老细胞还可以产生不同的旁分泌和内分泌信号，导致SASP在局部组织中传播，并可能产生有害的全身效应。靶向衰老细胞已成为治疗肝纤维化的一种有前景的策略。

通过消除衰老细胞或抑制SASP的抗衰老药物去除衰老细胞已被证明对减轻肝纤维化有益。目前大多数凋亡诱导剂消除衰老细胞的抗衰老药物，由于与完全抑制衰老抗凋亡途径所需的高剂量相关的脱靶效应，通常具有更高的毒性。在另一种方法中，基于许多衰老细胞中溶酶体β-半乳糖苷酶（β-gal）活性的升高，开发了酶激活的前药用于去除衰老细胞。最有吸引力的策略是协调免疫系统以根除衰老细胞，用于抗纤维化治疗。一种新的发展是靶向衰老特异性表面抗原的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞，其在清除衰老细胞和减少肝纤维化方面表现出高效率。此外，免疫检查点阻断或将衰老细胞与免疫细胞偶联的嵌合多肽已被开发为增强衰老细胞免疫清除的补充方法。衰老免疫疗法的一个可能优势是持续消除免疫监视诱导的衰老细胞，这有利于靶向肝纤维化中持续存在的、表达组织破坏性SASP的衰老细胞。然而，这些免疫疗法相对昂贵，通常与促炎细胞因子有关，需要仔细治疗，并伴随所有风险。探索能够激活内源性免疫细胞清除衰老细胞的小分子抗衰老药物，可能为逆转肝纤维化提供新的途径。

2. 结果与讨论

报告了一种新的“三锁”光动力诱导衰老细胞凋亡策略，该策略能够通过使用“三锁”NIR光动力剂免疫消除衰老细胞来靶向治疗肝纤维化。这种光动力诱导剂（PDSI）还能够实现肝纤维化中衰老细胞的高对比度NIR荧光和光声（NIRF/PA）成像。I型光动力剂显示出诱导癌细胞免疫原性死亡的强大能力。考虑到免疫原性细胞死亡可以激活免疫系统，有效根除患病细胞，设想I型光动力剂有可能促进衰老细胞的免疫原性清除，从而改善肝纤维化。

设计了一种“三锁”I型PDSI，它可以在溶酶体中积累，并被衰老细胞溶酶体中的β-gal、高粘度和酸性pH特异性激活，以实现免疫原性清除和肝纤维化的体内成像。与II型PDT相比，I型PDT具有产生高反应性ROS的优点，具有较少的氧依赖性，可能通过诱导肝纤维化中衰老细胞的免疫原性死亡来提供更好的衰老作用。这种“三锁”PDSI在近红外光照射下在药物诱导的衰老细胞和活化的衰老HSCs中有效地产生O2•–和NIRF/PA信号，从而允许对衰老细胞进行光动力消融和NIRF/PA成像。研究表明，衰老的HSCs主要通过免疫原性坏死性凋亡途径被杀死，释放促炎损伤相关分子模式（DAMPs）。使用肝脏靶向N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）部分对这种PDSI进行进一步工程设计，显示了在体内进行特异性成像和靶向肝纤维化的能力。此外，这种针对肝脏的PDSI显示出对衰老细胞的显著免疫原性消融，增强了树突状细胞的成熟和肝纤维化中的细胞毒性T细胞募集。

图1. 三锁PDSI策略治疗肝纤维化的示意图以及花菁染料的光物理性质

图2. 三锁PDSI用于体外β-gal检测和β-gal阳性细胞中O2•–的特异性产生

图3. 肝纤维化小鼠的NIRF/PA成像

图4. PDSI介导的衰老细胞清除可引发肝纤维化消退的免疫治疗

DOI:10.1021/jacs.5c03498

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