Immunity | 高脂饮食急性暴露对ILC3功能和肠道稳态的损害
全球范围内肥胖率的上升及高脂饮食（HFD）的摄入构成了一项重大公共卫生挑战。长期暴露于高脂饮食的不良影响已有大量文献记载，包括全身炎症增加、肠道菌群失调和代谢紊乱。然而，高脂饮食对肠道稳态和免疫保护的早期影响尚未得到充分了解。肠道微生物群的改变和细菌移位被认为是激活先天免疫细胞的启动事件，导致一种可以通过肠道炎症细胞因子水平升高追踪的慢性低度炎症状态。
白细胞介素-22（IL-22）是维持肠道屏障完整性和免疫稳态的关键细胞因子，通过调节Reg3蛋白、黏液、紧密连接蛋白的表达以及营养吸收来影响肠上皮。IL-22促进有益共生细菌在肠道中的定植，保护抵抗肠道炎症。固有淋巴细胞（ILCs）是造血细胞的多样组合，在免疫和组织修复与稳态中发挥着经典和调节作用。3型固有淋巴细胞（ILC3s）特征性地表达视黄酸相关孤儿核受体γt（RORγt），是肠道IL-22的主要来源。ILC3的持续性IL-22表达受到严格控制，通过整合宿主信号，包括食物衍生信号或神经控制。ILC3使用不同的代谢途径维持其活性，主要依赖于糖酵解来发展和维持IL-22和IL-17的产生。
近期，发表在Immunity期刊上一篇题为Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis 的研究论文表明，短期高脂饮食（仅几天）就能显著损害肠道屏障功能、改变微生物群组成并抑制ILC3功能，这些改变先于系统性代谢紊乱的发生。
文章要点
1）研究团队首先发现短期高脂饮食（仅7天）就能迅速损害肠道生理功能和屏障完整性。高脂饮食组小鼠表现出Reg3α、β、γ、Muc2和闭合蛋白（Ocln）基因表达的显著下降，伴随着肠道电阻降低和通透性增加。脂质组学分析显示，高脂饮食导致小肠中饱和脂肪酸富集，特别是甘油三酯和游离脂肪酸。此外，小肠中的免疫细胞（如ILC3和T淋巴细胞）显示脂滴累积增加，表明这些细胞适应了局部脂肪酸代谢环境的变化。
2）研究发现高脂饮食仅几天内就能显著改变肠道菌群组成。宏基因组分析表明，高脂饮食小鼠肠道菌群多样性降低，菌群优势度增加，表明微生物群朝着更低多样性的方向转变。在高脂饮食组中，减少肠道黏液和紧密连接表达并可促进细菌移位的肠球菌（Enterococcus gallinarum）数量增加，而已知对肠道稳态有益的产短链脂肪酸细菌如Anaerobutyricum hallii和乳杆菌属（Lactobacillus gasseri）则减少。代谢途径分析显示，高脂饮食组菌群中脂质、磷脂和脂肪酸代谢通路富集，而常规饮食组小鼠菌群则显示氨基酸代谢和多胺生物合成增加。
图1 实验流程示意图
3）研究团队通过单细胞RNA测序和蛋白质分析发现，短期高脂饮食迅速扰乱肠道免疫景观。传统树突状细胞2型（cDC2s）和ILC3是受高脂饮食影响最大的两个免疫细胞群体。高脂饮食暴露7天导致ILC3转录适应，包括参与脂滴形成的酰基甘油O-酰基转移酶1（Dgat1）表达增加，以及参与糖酵解的己糖激酶2（Hk2）表达降低。同时，与ILC3激活相关且参与脂肪酸氧化（FAO）抑制的Pdcd1（PD-1）表达上调。STAT3通路（IL-22产生的必要途径）受到抑制，高脂饮食ILC3中IL-22转录水平降低，而促炎细胞因子IFN-γ在NCR+ ILC3亚群中增加。
4）实验证明高脂饮食仅两天就可显著减弱ILC3产生IL-22的能力，这种影响持续到暴露21天。这种抑制与RORγt表达下降相关。值得注意的是，将小鼠从高脂饮食转回常规饮食后，ILC3功能可以恢复，与微生物组的快速恢复相一致。此外，通过在高脂饮食小鼠中补充IL-22，可以恢复肠上皮基因（如Reg3β、γ、Muc2和Ocln）的表达，表明尽管高脂饮食可以直接影响上皮细胞，但IL-22的减少阻碍了这些对肠道稳态重要基因的持续表达。
图2 暴露于高脂饮食会迅速引发肠道菌群失调
5）研究进一步发现，高脂饮食诱导的菌群失调是ILC3持续性IL-22产生下降的关键因素。在抗生素处理的常规小鼠和无菌小鼠中，高脂饮食不影响ILC3的持续性IL-22产生，尽管RORγt表达仍然降低。然而，即使在无菌条件下，高脂饮食仍然损害ILC3对IL-23等炎症信号的反应，表明脂肪酸对ILC3功能有直接影响。研究发现，饱和长链脂肪酸（如棕榈酸和硬脂酸）和不饱和长链脂肪酸（如油酸）通过不同的代谢通路差异性调节ILC3功能。饱和脂肪酸促进脂肪酸氧化，抑制IL-22产生；而不饱和脂肪酸通过DGAT酶促进脂滴形成，维持IL-22分泌。
小结
该研究揭示了高脂饮食对肠道免疫系统的急性影响，填补了科学界对饮食改变如何迅速影响肠道稳态的认识空白。这些发现对公共健康具有重要启示，强调了减少饱和脂肪酸（如棕榈油）摄入的必要性，并鼓励摄入不饱和脂肪以支持肠道健康和预防慢性炎症性疾病。这项研究为理解饮食介入对人类健康的影响提供了科学基础，特别是在预防和治疗慢性炎症性疾病方面。
参考文献
Le Xiong et al., Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis. Immunity
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.017
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