Nature | 高脂饮食中神经降压素信号变化驱动肥胖，改变进食快感
Nature | 高脂饮食中神经降压素信号变化驱动肥胖，改变进食快感
高脂肪、高糖分的食物通常能带给人类和动物愉悦感。然而，长期摄入这类食物可能会降低其享乐价值，进而可能促进肥胖的发展。许多研究表明，慢性高脂饮食(HFD)不仅会增加体重，还会显著影响与食物相关的行为模式，特别是那些受食物享乐特性驱动的行为。当长期暴露于高脂饮食中，人类和动物对高热量食物的反应会发生变化，表现为对这些食物享乐价值的贬值。
中脑边缘多巴胺系统，特别是腹侧被盖区(VTA)投射到伏隔核(NAc)的多巴胺神经元，在食物奖赏和动机行为中扮演关键角色。VTA多巴胺神经元的激活与食物消费的奖赏方面有关，而预期食物或液体奖赏则会增强多巴胺神经元的放电，促进目标导向行为。然而，慢性高脂饮食暴露已被证明会在小鼠和人类中降低多巴胺活性，潜在地损害奖赏相关过程并促进肥胖。虽然以往研究主要关注了多巴胺神经元在进食和肥胖中的作用，但对慢性高脂饮食如何影响伏隔核到VTA的抑制性投射却知之甚少。
近期，发表在Nature期刊上一篇题为Changes in neurotensin signalling drive hedonic devaluation in obesity的研究论文主要探讨慢性高脂饮食如何影响从伏隔核外侧壳(NAcLat)到VTA的投射通路中的神经降压素信号，以及这些变化如何影响享乐性进食行为和肥胖发展。研究者通过一系列结合了光遗传学、电生理学、RNA测序和行为分析的实验，揭示了这一关键神经环路的功能机制。
文章要点
1) 在高脂饮食的小鼠中，享乐性进食行为减少，且与神经活动脱钩，表明慢性高脂饮食干扰了NAcLat→VTA通路的正常功能。首先，研究者发现虽然处于慢性高脂饮食的小鼠在家笼中偏好高脂食物而非普通食物，但它们在无需付出努力的条件下反而表现出对高热量食物的兴趣减少。通过体外记录和行为分析，研究团队观察到在常规饮食的小鼠中，从伏隔核外侧壳到腹侧被盖区(NAcLat→VTA)的神经元活动编码享乐性进食行为。然而，在高脂饮食的小鼠中，这种享乐性进食行为减少，且与神经活动脱钩，表明慢性高脂饮食干扰了NAcLat→VTA通路的正常功能。
2) 进一步的实验证明，光遗传学刺激NAcLat→VTA通路能增加常规饮食小鼠的享乐性进食，但对高脂饮食小鼠无效。有趣的是，当高脂饮食小鼠重新回到常规饮食后，这种行为恢复正常，说明高脂饮食导致的变化是可逆的。通过单细胞RNA测序分析，研究者发现高脂饮食小鼠的NAcLat→VTA通路中神经降压素表达和释放显著减少。这一发现通过开发的神经降压素荧光传感器(ntsLight1.1和ntsLight2.0)在体外和体内记录得到进一步证实。
图1 NAcLat→VTA 的光刺激促进 REG 小鼠的享乐进食，但不促进 HFD 小鼠的享乐进食
3) 研究表明神经降压素可通过结合NTSR1受体直接兴奋VTA多巴胺神经元，而这一机制在高脂饮食小鼠中受到损害。为确定神经降压素在享乐性进食中的必要性，研究者在NAcLat中条件性敲除神经降压素(NTS)，并在VTA中阻断神经降压素受体，这两种操作都消除了光遗传学诱导的享乐性进食行为。此外，研究表明神经降压素可通过结合NTSR1受体直接兴奋VTA多巴胺神经元，而这一机制在高脂饮食小鼠中受到损害。有趣的是，在特定通路过表达神经降压素能显著改善高脂饮食引起的多种症状，包括体重增加、享乐性进食下降和活动水平降低。
4) 研究还发现，增强NAcLat→VTA通路中的神经降压素信号不仅恢复了高脂饮食小鼠的享乐性进食行为，还显著影响了整体肥胖进展。过表达神经降压素的小鼠比对照组体重增加更少，在家笼中消耗更少的高脂食物，同时在开放场测试中展现出更高的活动水平和更低的焦虑水平。这些结果表明神经降压素信号在调节食物摄入和体重维持方面起着重要作用。
图2 降低 HFD 小鼠中 NAcLat → VTA NTS 的表达和释放
小结
该研究确定了一种将高热量食物享乐价值贬值与肥胖发展联系起来的神经环路机制。研究结果表明，慢性高脂饮食通过降低NAcLat→VTA通路中的神经降压素信号，导致对高热量食物的享乐反应减弱。这一机制可能解释为什么肥胖个体虽然继续消费高热量食物，但报告的主观愉悦感降低。总体而言，该研究展示了在特定神经通路中神经降压素信号的减少如何影响享乐性进食行为和促进肥胖发展，为探索治疗肥胖和相关代谢障碍的新方法提供了科学基础。
参考文献
Neta Gazit Shimoni et al., Changes in neurotensin signalling drive hedonic devaluation in obesity. NatureDoi: 10.1038/s41586-025-08748-y
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