Gut Microbes | 湖南中医药大学田雪飞等揭示肠道菌群失调促进中性粒细胞胞外陷阱驱动肝癌肝内转移
Gut Microbes | 湖南中医药大学田雪飞等揭示肠道菌群失调促进中性粒细胞胞外陷阱驱动肝癌肝内转移
肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中最常见的类型，约占90%。肝内转移是HCC的一个显著特征，近80%的HCC病例和约30%的手术切除的小肝癌(<3cm)病例会出现肝内转移，且发生率和时间均早于肝外转移。肝内转移被认为是患者死亡的重要风险因素，对HCC患者的生存结果有显著影响。肠道菌群与肝脏通过门静脉连接，形成肠-肝轴。多项研究已经确立肠道菌群失调是HCC发生和发展的关键决定因素。然而，关于肠道菌群失调在HCC肝内转移中的确切作用尚不清楚。
近期研究表明，肿瘤相关的中性粒细胞胞外陷阱(NETs)可以刺激肿瘤生长，促进血管生成，促进侵袭和转移，并诱导肿瘤相关血栓形成。肝脏会从血流中招募中性粒细胞以应对细菌及其代谢物，这些中性粒细胞产生NETs来捕获和消除细菌。NETs是被瓜氨酸化组蛋白H3(CitH3)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、髓过氧化物酶(MPO)和细胞质蛋白包裹的染色质丝状结构。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)升高和MPO-DNA标记物已被确定为晚期HCC、预后不良和治疗反应不足的标志。虽然研究已证实肠道菌群可以激活NETs的过度形成，但肠道菌群、NETs过度激活和HCC肝内转移之间的潜在相互关系尚不清楚。
近期，湖南中医药大学田雪飞等在Gut Microbes期刊上发表了题为Dysregulation of gut microbiota stimulates NETs-driven HCC intrahepatic metastasis: therapeutic implications of healthy faecal microbiota transplantation 的研究论文，研究发现肝内转移性HCC患者存在肠道菌群失调，尤其是有益菌有益菌Anaerotruncus colihominis和Dysosmobacter welbionis丰度显著降低。这种失调主要通过促进中性粒细胞炎症激活、NETs过度形成，以及随后促进肿瘤血管生长和组织坏死来诱导HCC的肝内转移。
文章要点
1）研究人员首先发现肝内转移性HCC患者的肠道菌群存在显著失调。与健康个体和非转移性HCC患者相比，肝内转移性HCC患者的肠道菌群多样性和丰富度明显降低，特别是几种核心有益菌属的丰度显著下降。
2）肠道菌群失调显著促进了HCC小鼠模型的肝内转移。研究者成功建立了人类菌群相关(HFA)肝内转移性HCC小鼠模型，通过连续4周的人-鼠粪菌移植(FMT)。肝内转移性HCC患者的肠道菌群在小鼠肠道中定植后，导致小鼠肠道菌群失调，显著降低了肠道菌群的丰富度和多样性，且多种有益菌的丰度下降，特别是Anaerotruncus colihominis和Dysosmobacter welbionis。这种肠道菌群失调显著促进了HCC小鼠模型的肝内转移。
图1 实验示意图
3）研究进一步揭示了肠道菌群失调促进HCC肝内转移的机制。肝内转移性HCC患者肠道菌群移植的小鼠血清中NETs形成标志物MPO-DNA水平显著增加。RNA测序结果显示，与对照组相比，肝内转移性HCC组的肿瘤组织中与中性粒细胞炎症激活、NETs形成和血管生成相关的基因显著上调。肠道菌群失调通过刺激中性粒细胞的炎症激活，导致NETs过度形成，进而促进肿瘤血管生长和组织坏死，最终导致HCC的肝内转移。
4）研究者探索了针对HCC肝内转移的治疗策略。健康FMT能有效抑制HFA-HCC小鼠模型的肝内转移，减缓疾病进展，显著提高小鼠的生存率和延长生存时间。机制上，健康FMT逆转了HFA-肝内转移性HCC小鼠肠道菌群的失调，改善了肠道菌群的丰富度和多样性，显著增加了有益菌的丰度，肠道环境的改善相应地抑制了肝内转移性肿瘤中中性粒细胞的炎症激活、NETs过度形成、肿瘤血管生长和组织坏死。相比之下，抗生素治疗虽然可以减轻肿瘤组织中的炎症浸润，但对NETs过度形成没有显著效果，也不能有效抑制HCC的进展。
图2 失调的肠道微生物群的定殖促进了肝细胞癌（HCC）小鼠模型中的肝内转移及其潜在的作用机制
小结
该研究首次阐明了肠道菌群失调在促进HCC肝内转移中的作用和机制。健康FMT通过改善肠道菌群失调，有效控制了NETs的过度刺激，从而抑制肿瘤血管生长和组织坏死，对HFA-HCC小鼠模型发挥了抗肝内转移作用。这一发现提示健康FMT作为一种新型治疗策略，对预防和治疗HCC的肝内转移具有显著潜力。
参考文献
Zhe Deng et al., Dysregulation of gut microbiota stimulates NETs-driven HCC intrahepatic metastasis: therapeutic implications of healthy faecal microbiota transplantation. Gut Microbes.
Doi:10.1080/19490976.2025.2476561
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