Nat Commun | 温州医科大学牛建楼/黄志锋揭示FGF1驱动肠干细胞向杯状细胞分化以抑制炎症性肠病
Nat Commun | 温州医科大学牛建楼/黄志锋揭示FGF1驱动肠干细胞向杯状细胞分化以抑制炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种慢性胃肠道疾病，包括两种亚型：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD在全球范围内呈现增长趋势，严重威胁公共健康。目前的治疗方法包括5-氨基水杨酸、类固醇、免疫调节剂和靶向生物疗法，但这些方法只能缓解临床症状，约30%的IBD患者对现有治疗无反应，且这一比例随治疗进展而增加。因此，开发新的治疗策略变得尤为迫切。
肠上皮屏障由分泌型细胞系（杯状细胞、肠内分泌细胞和簇状细胞）和吸收型肠细胞组成，它们源自位于隐窝底部的肠干细胞，为宿主和外部环境之间提供了重要的物理和免疫屏障。大量临床和基础研究表明，IBD的主要病理特征和诊断标准是肠上皮屏障受损，特别是杯状细胞的丢失，这可能促进了肠腔抗原穿过上皮，从而导致免疫激活和炎症。因此，以杯状细胞分化为靶点来促进上皮屏障的恢复和黏膜免疫，对于恢复组织稳态和缓解炎症具有重要意义，成为IBD治疗的潜在策略。成纤维细胞生长因子1(FGF1)属于18种不同FGF蛋白家族，调节广泛的生物功能，包括发育、稳态和疾病。先前研究表明，FGF1的生理功能涵盖伤口愈合、血管生成、骨骼肌再生和心脏保护，在多个器官或组织损伤后的修复中发挥关键作用。然而，FGF1在IBD发病机制中的确切功能尚未被研究，更不清楚FGF1对肠屏障重建或其对IBD期间杯状细胞分化的调节作用。
近期，温州医科大学牛建楼、黄志锋及其团队在Nature Communications 期刊上发表了题为Colonic epithelial-derived FGF1 drives intestinal stem cell commitment toward goblet cells to suppress inflammatory bowel disease 的研究论文，研究表明，FGF1通过激活FGFR2-TCF4-ATOH1信号轴，特异性地促进肠干细胞向杯状细胞分化，从而修复肠上皮屏障和缓解炎症性肠病。这一发现为开发以FGF1为基础的生物制剂治疗IBD提供了理论依据。
文章要点
1）研究人员发现FGF1是结肠中表达最丰富的FGF配体，其水平与IBD的严重程度呈负相关。通过双重免疫荧光染色发现，FGF1主要表达于肠上皮细胞，其表达水平在DSS或TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中显著降低。在IBD患者结肠样本中的分析进一步证实，FGF1的结肠表达水平与UC和CD的疾病活动指数呈负相关，而与杯状细胞数量呈正相关。
2）为探究肠上皮细胞源性FGF1在IBD中的作用，研究者生成了肠上皮特异性Fgf1敲除（VilCreFgf1fl/fl）小鼠。在DSS或TNBS挑战下，VilCreFgf1fl/fl小鼠表现出体重减轻加剧、疾病活动指数增加、结肠缩短和远端结肠组织损伤。通过分析谱系标记物，发现VilCreFgf1fl/fl小鼠结肠均质体中杯状细胞标记物（Muc2）表达显著降低，而簇状细胞、肠内分泌细胞和吸收型肠细胞的标记物未发生变化。这表明肠上皮特异性Fgf1缺失通过减少杯状细胞数量加剧了IBD表型。相反，非致有丝分裂的FGF1（rFGF1）处理显著改善了DSS和TNBS诱导的结肠炎。rFGF1处理恢复了体重减轻、结肠缩短和疾病活动指数，并减轻了远端结肠的炎症和改善组织完整性。PAS-AB和Muc2免疫荧光染色显示
rFGF1处理显著恢复了杯状细胞数量。
图1 结肠中的FGF1水平与小鼠模型以及人类炎症性肠病（IBD）的病理分级呈负相关
3）在机制研究方面，研究者发现rFGF1处理显著上调了杯状细胞终末分化因子Elf3和Klf4的表达。体外培养的小鼠结肠类器官实验进一步证明，与Fgf1fl/fl小鼠相比，VilCreFgf1fl/fl小鼠来源的结肠类器官显示出芽状类器官比例显著降低，这是隐窝中肠干细胞分化的标志。免疫荧光染色分析显示，删除肠上皮Fgf1特异性降低了结肠类器官中Muc2水平。相反，rFGF1直接诱导芽状类器官比例显著增加，并增加了Muc2的表达，但对簇状细胞、肠内分泌细胞和吸收型肠细胞的标记物无影响，这提供了直接证据表明rFGF1驱动肠干细胞向杯状细胞分化。
4）研究进一步探索了rFGF1促进肠干细胞向杯状细胞分化的分子机制，ATOH1介导了FGF1诱导的肠干细胞向杯状细胞分化。RNA测序和qRT-PCR分析显示，rFGF1处理显著上调了ATOH1（促进Lgr5+肠干细胞向分泌型谱系分化的最重要转录因子）及其下游靶基因（特别是与杯状细胞分化相关的Spdef和Sox9）。敲低ATOH1的结肠类器官和诱导性肠上皮ATOH1缺失小鼠实验证明，ATOH1介导了FGF1诱导的肠干细胞向杯状细胞分化。此外，研究发现TCF4是介导FGF1对ATOH1转录上调的核转录因子，通过染色质免疫共沉淀实验确认TCF4结合到ATOH1启动子。
5）最后，研究鉴定了FGF1作用的受体。单细胞RNA测序数据分析和免疫荧光染色显示，FGFR2主要表达于隐窝底部并与Lgr5+肠干细胞重叠。在Lgr5+肠干细胞特异性Fgfr2缺失小鼠中，rFGF1无法改善DSS诱导的体重减轻、结肠缩短和疾病活动指数，也无法上调TCF4-ATOH1信号轴和Muc2表达。这表明FGFR2在Lgr5+肠干细胞中介导了FGF1促进TCF4-ATOH1轴介导的杯状细胞分化的作用。
图2 肠道上皮细胞中 Fgf1的缺失使小鼠对右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更为敏感
小结
该研究首次鉴定了旁分泌FGF1作为上皮龛源性细胞因子，能够驱动肠干细胞向杯状细胞分化，为IBD的发病机制和潜在治疗策略提供了机制见解。值得注意的是，非致有丝分裂的rFGF1与野生型FGF1具有相似的缓解肠屏障损伤和IBD表型的能力，进一步证实FGF1对IBD的治疗作用独立于其增殖活性。相比其他FGF成员（如FGF2、FGF7和FGF10），这些FGF通过促进肠上皮细胞增殖或抑制细胞凋亡来保护肠上皮屏障，而FGF1则通过驱动肠干细胞分化向杯状细胞，使FGF1成为IBD治疗的有前景的靶点。
参考文献
Qian Lin et al., Colonic epithelial-derived FGF1 drives intestinal stem cell commitment toward goblet cells to suppress inflammatory bowel disease.Nature Communications
https://doi.org/10.1038/s41467-025-58644-2
版权声明：
本平台根据相关科技期刊文献、教材以及网站编译整理的内容，仅用于对相关科学作品的介绍、评论以及课堂教学或科学研究。如有侵权，请联系我们删除。