ACS Nano | 浙江大学李翔等利用绿藻光合作用调控肿瘤微环境
ACS Nano | 浙江大学李翔等利用绿藻光合作用调控肿瘤微环境
肿瘤微生物组与肿瘤的生长和转移密切相关，具有重要的临床意义。近年来，随着鉴定技术的快速发展，大量文献已经证实一些传统上被认为是无菌的组织（如乳腺、肝脏等）中的病理变化与共生微生物组的存在有关。虽然国际癌症研究机构（IARC）关于促肿瘤微生物的名单十多年来未有更新，但已积累的大量证据表明，调控肿瘤微生物组可能对肿瘤治疗具有积极意义。
小球藻（Chlorella pyrenoidosa，简称Chl）是日常生活中常见的微藻，被广泛应用于健康补充剂制造和废水处理，是一种低毒性和高效的光合反应器。在光合作用过程中，Chl在可见光照射下产生氧气。口服微藻或微藻衍生物质可有效调节肠道微生物组的组成。因此，Chl的光合作用可能是改变肿瘤内缺氧微环境和微生物组的另一种潜在策略。然而，这一目的仍面临巨大挑战：首先，微藻光合作用的最佳激发波长通常在660 nm左右，对于深部肿瘤而言，这种波长的组织穿透性较差；其次，微藻表面丰富的抗原使其在静脉注射后容易被免疫细胞识别和清除，从而阻碍其预期的治疗效果。
近期，浙江大学材料科学与工程学院李翔等在ACS Nano期刊上发表了题为Regulating the Tumor Microbiome through Near-Infrared-III Light-Excited Photosynthesis 的研究论文，该项研究提出了一种"以微生物治微生物"的创新策略，并利用材料促进微藻的快速进化。这种生物杂合体展现出1550 nm光激发光合作用的能力，能够对深部肿瘤进行有效的近红外-III光动力治疗，并调节肿瘤微生物组。
文章要点
1）研究人员设计并合成了一种生物杂合体，由掺杂铒的NaYbF4@NaYF4核壳上转换纳米粒子（UCNP）修饰小球藻表面构成。这种设计使得小球藻能够在1550 nm光激发下进行光合作用。在1550 nm激光激发下，UCNP发出的波长约660 nm的光能使生物杂合体中的小球藻有效产生氧气，而额外的约540 nm发射可被利用激活光敏剂美罗青540（MC540），产生单线态氧，进而对肿瘤细胞产生细胞毒性并促进肿瘤抗原暴露，刺激期望的肿瘤免疫反应。
2.制备的Chl@U-MC在体内实验中显著增强了肿瘤内的氧含量，调节了肿瘤微生物组，并有效抑制了肿瘤生长，同时建立了长期抗肿瘤免疫记忆。体外测试表明，1550 nm光激发的光合作用可明显改变共培养4T1细胞的细胞内氧水平。Chl@U-MC的光动力性能测试表明，在缺氧条件下，引入小球藻的光合作用可恢复治疗效果，并表现出典型的浓度依赖性细胞毒性，这凸显了氧气产生在增强缺氧条件下治疗效果中的重要性。
图1 利用近红外 III 区光合作用来调控肿瘤微生物组，以逆转肿瘤免疫微环境
3）研究进一步评估了Chl@U-MC对肿瘤微生物组的影响。在4T1皮下肿瘤模型中，对照组肿瘤微生物以棒状杆菌科（Corynebacterium）为主要优势菌，特别是与乳腺炎症相关的棒状杆菌属（Corynebacterium mastitidis）。经过Chl@U-MC+1550 nm激光处理后，肿瘤微生物组在物种水平上发生了显著变化：优势微生物的丰度下降，而某些物种（特别是乳酸杆菌）的丰度增加，尤其是Lactobacillus johnsonii的含量增加，这些新增的微生物已被报道可通过其代谢物有效增强癌症免疫治疗的效果。
4）免疫学分析显示，Chl@U-MC+1550 nm激光治疗可将典型的免疫抑制性"冷"肿瘤转变为"热"肿瘤。肿瘤切片的免疫荧光染色表明，NIR-III光激发的Chl@U-MC光合作用促进了CD4+和CD8+ T细胞向4T1肿瘤的浸润，浸润深度和相应的细胞数量显著增加。同时，肿瘤相关巨噬细胞也从M2型（CD163+）向M1型（CD86+）极化。患者血清中促炎细胞因子（TNF-α和IFN-γ）水平的评估显示，与肿瘤微生物组变化相关联，这些细胞因子与Lactobacillus johnsonii等细菌的丰度呈正相关，而与Corynebacterium mastitidis等细菌的丰度呈负相关。
5）通过构建对侧再接种模型，研究人员还证实了NIR-III光激发光合作用对肿瘤特异性免疫记忆的影响。经Chl@U-MC+1550 nm激光治疗的小鼠再次接种4T1细胞后，表现出显著的免疫记忆效应，再接种的肿瘤在10天内几乎完全退化。相比之下，裸鼠模型中Chl@U-MC+1550 nm激光的治疗效果几乎消失，表明NIR-III光激发光合作用对肿瘤微生物组的影响需要免疫效应的进一步介导才能实现显著的肿瘤生长抑制。
图2 叶绿素（Chl）与上转换纳米粒子（UCNP）之间的功能关联
小结
该研究结果表明，微生物组调节在肿瘤治疗中的功效是通过免疫反应介导的。该研究不仅提供了一种有效的治疗策略，也为全面分析肿瘤微生物组功能的未来研究提供了宝贵的见解。材料科学研究人员可以通过设计或选择各种材料和治疗剂来改变肿瘤微生物组，通过追踪治疗效果回溯到微生物组的变化，可以快速识别潜在有益的微生物，从而降低与昂贵的测序和组学研究相关的经济负担。
参考文献
Feiyu Li et al., Regulating the Tumor Microbiome through Near-Infrared-III Light-Excited Photosynthesis. ACS Nano.
Doi: 10.1021/acsnano.4c18954.
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