JCI | 南方医赵亮/丁彦青、广州医王慧等揭示肠菌代谢物4-羟基苯乙酸通过促进免疫抑制性PMN-MDSCs积累驱动结直肠癌进展
JCI | 南方医赵亮/丁彦青、广州医王慧等揭示肠菌代谢物4-羟基苯乙酸通过促进免疫抑制性PMN-MDSCs积累驱动结直肠癌进展
近年来，肠道微生物组被确认为调节人类健康和疾病的关键因素。越来越多的证据表明，肠道微生物组通过影响局部和系统性免疫系统，在维持平衡的免疫反应中起着重要作用。积累的证据表明，肠道微生物组影响肿瘤对免疫治疗的反应。值得注意的是，胃肠道肿瘤暴露于细菌成分和代谢物中，而结直肠癌患者表现出失调的肠道微生物组。共生微生物组的微生物代谢物和毒力因子被强调为介导微生物组和宿主免疫系统之间交流的潜在关键因素。然而，不同的代谢物可能具有独特的功能，它们在结直肠癌中的作用仍然知之甚少。鉴定特定细菌产生的分子类型并阐明它们影响肿瘤免疫微环境的机制是一项巨大的挑战。
近期，南方医科大学丁彦青、南方医科大学顺德医院赵亮、广州医科大学附属肿瘤医院王慧等在Journal of Clinical Investigation期刊上发表了题为Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs 的研究论文，该研究中，研究人员使用非靶向代谢组学观察到肠道微生物组失调引起的关键代谢物变化。研究结果表明，肠道微生物组使用4-羟基苯乙酸(4-HPA)作为信使调控结直肠癌细胞中CXCL3水平，从而控制CXCR2+ PMN-MDSC细胞的积累。积累的PMN-MDSCs抑制了CD8+ T细胞的抗肿瘤效应，促进了肿瘤进展和免疫逃逸。
文章要点
1）首先，研究人员通过粪便宏基因组测序发现结直肠癌患者与健康对照相比，微生物多样性显著降低，社区结构存在实质性差异。差异分析发现，具核梭杆菌(F. nucleatum)和大肠杆菌(E. coli)在结直肠癌患者中明显富集。这两种细菌被证实会刺激结直肠癌细胞分泌多种细胞因子，其中变化最显著的是CCL20和CXCL3。通过进一步实验，研究人员发现CXCL3在抑制肿瘤中起着比CCL20更加重要的作用。
2）微生物失衡造成了免疫抑制细胞(PMN-MDSCs和Tregs)的积累，抑制了CD8+ T细胞的抗肿瘤反应，从而形成了免疫抑制微环境。为了研究微生物失衡对结直肠癌免疫微环境的影响，研究人员构建了Apcmin/+肿瘤发生小鼠模型和原位移植结直肠癌小鼠模型。结果表明，E. coli或F. nucleatum的失衡增加了肿瘤负荷，加剧了肿瘤相关病变的严重程度，促进了多形核髓样衍生抑制细胞(PMN-MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)在肿瘤中的浸润，同时降低了CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤功能。
图1 实验示意图
3）研究发现CXCL3/CXCR2轴在介导PMN-MDSCs募集和抑制T细胞效应功能中起关键作用。实验证明，PMN-MDSCs主要通过CXCR2受体被CXCL3吸引，积累在肿瘤微环境中。这些积累的PMN-MDSCs抑制了CD8+ T细胞的细胞毒性和细胞因子产生功能。值得注意的是，在BALB/c小鼠中，抗PD-1抗体与Cxcl3敲低联合使用显著抑制肿瘤生长，效果优于单独使用任一治疗方法，表明CXCL3-CXCR2轴的调控可增强PD-1治疗的功效。
4）4-HPA进入结直肠癌细胞后，增强STAT3的磷酸化，磷酸化的STAT3结合到CXCL3启动子上调节其转录。通过非靶向代谢组学分析，研究人员发现了E. coli和F. nucleatum失衡模型中的差异代谢物。其中，微生物代谢物4-羟基苯乙酸(4-HPA)显著刺激结直肠癌细胞分泌CXCL3。深入的机制研究揭示，4-HPA通过激活JAK2/STAT3信号通路促进CXCL3的转录调控。
5）体内实验进一步证实，4-HPA与PMN-MDSCs在结直肠癌中的积累相关。喂食4-HPA的小鼠肿瘤中PMN-MDSCs显著增加，而CD8+ T细胞功能减弱。相反，绿原酸(CGA)可减少微生物产生的4-HPA，从而消除4-HPA介导的免疫抑制。临床样本分析显示，晚期结直肠癌患者肿瘤组织中4-HPA含量显著增加。多重免疫荧光分析进一步证实，CXCL3与CD8+ T细胞呈负相关，而与CD33+ CD11b+ MDSC细胞呈正相关。
图2 具核梭杆菌和大肠杆菌介导了结直肠癌中的免疫抑制微环境
小结
这项研究首次揭示了肠道微生物代谢物4-HPA在结直肠癌免疫抑制中的关键作用，为理解肠道微生物组与肿瘤免疫之间的相互作用提供了新的视角。这项研究为建立临床干预策略提供了科学依据，通过减少肠道微生物、肿瘤细胞和肿瘤免疫细胞之间的相互作用，可能逆转肿瘤免疫微环境并提高免疫治疗的效果。特别是，针对4-HPA生成的抑制或CXCL3-CXCR2轴的阻断可能成为增强结直肠癌免疫治疗效果的潜在策略。
参考文献
Qing Liao et al., Gut microbial metabolite 4-hydroxybenzeneacetic acid drives colorectal cancer progression via accumulation of immunosuppressive PMN-MDSCs. Journal of Clinical Investigation
https://doi.org/10.1172/JCI181243.
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