双配体修饰DSPE-PEG2000-CY7/RGD概述
一、双配体修饰DSPE-PEG2000-CY7/RGD概述
（一）各组分作用
DSPE-PEG2000：DSPE（1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺）是两亲性磷脂，其疏水链可嵌入脂质体等递送系统膜结构中，亲水性PEG2000链则延伸至水相。PEG2000的引入能
增加递送系统的亲水性和生物相容性，减少其在体内的非特异性吸附和免疫清除，延长血液循环时间，使递送系统有更多机会到达靶部位。
CY7：CY7是一种近红外荧光染料，在近红外区域（约700 - 900 nm）有发射荧光。近红外光在生物组织中穿透性较好，可减少生物组织对荧光的吸收和散射，CY7的荧光信号便于在活体水平上对外泌体或纳米递送系统进行实时、无创的成像追踪，直观了解其在体内的分布和靶向情况。
RGD：RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是一种短肽序列，能够特异性识别并结合整合素αvβ3。整合素αvβ3在多种肿瘤细胞（包括脑胶质瘤细胞）以及肿瘤新生血管内皮细胞表面高表达，而在正常组织细胞表面表达较低。因此，RGD可作为靶向配体，引导递送系统特异性地结合到脑胶质瘤细胞或肿瘤新生血管上，提高药物在肿瘤部位的富集。
（二）双配体修饰意义
单配体修饰可能存在靶向特异性不足或靶向效率有限的问题。双配体修饰DSPE-PEG2000-CY7/RGD结合了CY7的成像功能和RGD的靶向功能，既能通过CY7实时监测递送系统在体内的行为，又能利用RGD增强递送系统对脑胶质瘤的靶向性，提高药物在肿瘤组织的递送效率，降低对正常组织的毒副作用。
二、脑胶质瘤靶向递送机制
（一）血液循环与长循环
双配体修饰的递送系统进入血液循环后，PEG2000链形成的亲水性外壳可防止其被单核 - 巨噬细胞系统快速清除，从而延长在血液中的循环时间。这增加了递送系统与脑胶质瘤组织接触的机会，就像给递送系统穿上了一层“隐身衣”，使其能够在体内“自由穿梭”而不被轻易发现和清除。
（二）靶向结合
与肿瘤细胞结合：当递送系统到达脑胶质瘤组织时，RGD配体与肿瘤细胞表面高表达的整合素αvβ3特异性结合，使递送系统锚定在肿瘤细胞表面。这种特异性结合类似于钥匙与锁的关系，只有RGD配体（钥匙）才能打开整合素αvβ3（锁）这扇“门”，从而实现精准靶向。
与肿瘤新生血管结合：肿瘤新生血管内皮细胞也高表达整合素αvβ3，递送系统可通过RGD配体与这些细胞结合，进一步增加在肿瘤部位的滞留和富集。肿瘤新生血管是肿瘤生长和转移的重要通道，通过靶向新生血管，递送系统可以在肿瘤发展的早期就发挥作用，阻断肿瘤的营养供应。
（三）细胞摄取与药物释放
结合后的递送系统可通过内吞等方式被肿瘤细胞摄取进入细胞内。在细胞内特定的环境（如酸性环境、酶的作用等）下，递送系统发生解体或结构改变，释放出所包裹的药物，发挥治疗作用。这就好比递送系统是一个“包裹”，到达肿瘤细胞这个“收件人”手中后，在合适的条件下打开“包裹”，释放出“货物”（药物）。
三、面临的挑战
（一）血脑屏障（BBB）
血脑屏障是脑胶质瘤靶向递送的主要障碍之一。它由脑毛细血管内皮细胞、基膜和星形胶质细胞终足组成，具有高度的选择透过性，只允许小分子、脂溶性物质和某些营养物质通过，而大多数大分子药物和纳米递送系统难以穿透。双配体修饰的递送系统虽然具有一定的靶向性，但仍需要克服血脑屏障的限制才能有效到达脑胶质瘤组织。
（二）体内稳定性
在血液循环过程中，递送系统可能会受到体内各种生物分子（如蛋白质、酶等）的作用，导致其结构破坏或药物提前释放，从而降低靶向递送效率。例如，血清中的蛋白质可能会吸附在递送系统表面，改变其表面性质，影响其与靶细胞的结合能力。
（三）免疫原性
尽管PEG修饰可以降低递送系统的免疫原性，但长期或大量使用仍可能引发机体的免疫反应。免疫系统可能会识别递送系统为外来物质，产生抗体将其清除，或者激活免疫细胞对其进行攻击，影响递送系统的疗效和安全性。
四、解决策略与未来展望
（一）克服血脑屏障的策略
物理方法：如聚焦超声、电穿孔等，可以通过暂时破坏血脑屏障的完整性，增加递送系统进入脑胶质瘤组织的机会。聚焦超声就像用一把“精准的锤子”在血脑屏障上敲出一个小孔，让递送系统能够通过。
化学方法：开发能够特异性结合血脑屏障上受体或转运蛋白的配体，修饰在递送系统表面，利用受体 - 配体介导的转运机制穿过血脑屏障。例如，利用转铁蛋白受体介导的内吞作用，将递送系统转运至脑内。
（二）提高体内稳定性的方法
优化递送系统结构：通过调整DSPE-PEG2000-CY7/RGD的比例、修饰方式等，提高递送系统的稳定性和抗酶解能力。例如，采用更稳定的化学键将配体连接到递送系统上，防止其在体内脱落。
表面修饰：在递送系统表面进一步修饰其他生物相容性好的分子，如多糖、蛋白质等，形成更厚的保护层，减少生物分子的吸附和酶的作用。
（三）降低免疫原性的措施
选择低免疫原性的材料：在制备递送系统时，尽量选择免疫原性低的脂质、聚合物等材料。
免疫耐受诱导：通过一定的方法诱导机体对递送系统产生免疫耐受，减少免疫反应的发生。
（四）未来展望
随着纳米技术、生物技术和材料科学的不断发展，双配体修饰DSPE-PEG2000-CY7/RGD的脑胶质瘤靶向递送系统有望取得更大的突破。未来，可以进一步优化递送系统的设计和制备工艺，提高其靶向性和疗效；同时，结合多模态成像技术，更全面、准确地监测递送系统在体内的行为和药物的治疗效果，为脑胶质瘤的精准治疗提供更有效的手段。
