Cell Metab丨上海交大仁济医院陈豪燕团队揭示肠道微生物群落与代谢物的相互作用调节泛癌症免疫治疗反应的机制
Cell Metab丨上海交大仁济医院陈豪燕团队揭示肠道微生物群落与代谢物的相互作用调节泛癌症免疫治疗反应的机制
癌症免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，近年来在癌症治疗中取得了显著进展。ICB疗法通过阻断免疫检查点分子如PD-1、PD-L1和CTLA-4，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。尽管ICB疗法在某些患者中表现出显著的*肿瘤效果，但仍有相当一部分患者对治疗无反应。研究表明，肠道微生物群及其代谢产物在调节ICB疗效中起着关键作用。肠道微生物群通过产生代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、肌苷和三甲胺氧化物（TMAO），影响宿主的免疫反应，从而影响ICB的治疗效果。
近年来，多项研究揭示了肠道微生物群与ICB疗效之间的关联。例如，某些肠道细菌如Faecalibacterium prausnitzii和Bifidobacterium spp.与ICB治疗的积极反应相关，而其他细菌如Enterococcus spp.则与治疗抵抗相关。此外，肠道微生物群通过代谢产物调节宿主免疫系统的机制也逐渐被揭示。例如，SCFAs通过增强CD8+ T细胞的活性和记忆潜力，促进*肿瘤免疫反应。然而，肠道微生物群与代谢物之间的具体相互作用及其对ICB疗效的影响仍需要进一步研究。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科陈豪燕教授团队在Cell Metabolism在线发表了题为Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses的研究性论文。本研究旨在通过多组学分析，揭示肠道微生物群、肠道代谢物与抗PD-1/PD-L1治疗反应之间的关键联系。研究团队对165名接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者的粪便微生物组和代谢组进行了分析，并结合了四个公共宏基因组数据集（n=568）的数据，验证了微生物和代谢特征在独立队列（n=138）中的预测能力。研究还鉴定了五种与治疗反应相关的肠型，并发现了一种关键的微生物代谢物-苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），该代谢物被发现会降低抗PD-1治疗的疗效。
文章要点
1）肠道微生物群与代谢物的差异分析。研究团队首先对165名接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者的粪便样本进行了宏基因组和代谢组分析。通过比较应答者（Rs）和非应答者（NRs）的肠道微生物群，发现了两组之间在物种水平上的显著差异。具体而言，应答者中富集的细菌包括Butyriciococcus、Adlercreutzia、Allisonella等，而非应答者中富集的细菌包括Klebsiella和Erysipelatoclostridium。在物种水平上，74种细菌与治疗反应相关，其中20种细菌可能促进治疗反应，如Adlercreutzia equolifaciens、Allisonella histaminiformans和Faecalibacterium prausnitzii。此外，研究还发现16种代谢物与治疗反应呈正相关，如D-核糖和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），而5种代谢物如PAGln与治疗反应呈负相关。
图1 队列1中Rs和NRs之间肠道微生物组和代谢物的变化
2）多组学特征预测抗PD-1/PD-L1治疗反应。研究团队开发了一个基于随机森林（RF）算法的预测模型，结合了细菌和代谢物的数据。通过对四个公共抗PD-1/PD-L1队列和内部队列1的数据进行整合，构建了一个包含733个样本的训练集。通过迭代特征消除（IFE）步骤，筛选出17个细菌物种和9个代谢物作为核心特征。该模型在训练集中的AUC为0.79，并在独立验证队列（n=138）中达到了0.78的AUC。此外，基于代谢物的预测模型在训练集中的AUC为0.80，在验证队列中为0.79。结合细菌和代谢物的整合模型在训练集中的AUC为0.87，在验证队列中为0.88，显示出更高的预测能力。
3）与治疗反应相关的肠型鉴定。研究团队通过聚类分析，鉴定了五种与抗PD-1/PD-L1治疗反应相关的肠型。这些肠型分别以Ruminococcus、Escherichia、Bacteroides、Clostridium和Prevotella为优势菌群。其中，E_Rumin和E_Bact肠型与较高的应答率和较长的无进展生存期（PFS）相关。研究还发现，通过粪便微生物移植（FMT）可以将患者的肠道微生物群重塑为更敏感的肠型（如E_Rumin/E_Bact），从而恢复对抗PD-1治疗的敏感性。
图2 整合元基因组学数据鉴定肠型
4）微生物功能模块与代谢模式的关联。研究团队进一步分析了不同肠型中的微生物功能模块和代谢模式。通过KEGG模块注释，发现E_Rumin肠型富集了氨基酸-tRNA生物合成、硫酸盐转运等功能模块，而E_Esch肠型则富集了苯丙氨酸代谢和GABA分流等模块。此外，E_Rumin肠型中的天冬酰胺水平较高，而E_Esch肠型中的PAGln水平较高。这些代谢物的变化可能与肠型中的优势菌群及其代谢途径有关。
5）PAGln在体内对抗PD-1治疗的抑制作用验证。研究团队通过体内实验验证了PAGln对抗PD-1治疗的抑制作用。实验结果表明，接受PAGln注射的小鼠肿瘤生长显著增加，且抗PD-1治疗对肿瘤生长的抑制作用被PAGln减弱。单细胞RNA测序分析显示，PAGln处理组小鼠的肿瘤组织中有效CD8+ T细胞比例降低，而耗竭CD8+ T细胞比例增加。此外，PAGln处理组小鼠的T细胞对免疫刺激的反应性降低，表现为干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号通路的下调。
图3 PAGln的体内实验验证
小结
本研究通过多组学分析，揭示了肠道微生物群、肠道代谢物与抗PD-1/PD-L1治疗反应之间的复杂相互作用。研究结果不仅鉴定了与治疗反应相关的微生物和代谢特征，还开发了基于这些特征的预测模型，为个性化癌症免疫治疗提供了新的工具。此外，研究还发现了PAGln这一关键代谢物在抑制抗PD-1治疗中的作用，为理解ICB治疗的耐药机制提供了新的视角。
参考文献
Zhu, Xiaoqiang et al. Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell metabolism vol. 37,4 (2025): 806-823.e6.
doi:10.1016/j.cmet.2024.12.013
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