Cell丨工程化植物乳杆菌通过靶向嗅觉上皮实现鼻-脑递送并改善肥胖症状研究背景
Cell丨工程化植物乳杆菌通过靶向嗅觉上皮实现鼻-脑递送并改善肥胖症状研究背景
鼻-脑药物递送是一种绕过血脑屏障（BBB）的非侵入性策略，可直接将药物输送至中枢神经系统（CNS）。嗅觉上皮（OE）因其与脑部通过嗅觉神经的解剖连接，成为鼻-脑递送的重要路径。然而，该途径面临多重挑战：（1）解剖限制：人类OE仅占鼻腔总表面积的3%（约5 cm²），限制了药物吸收量；（2）药物损失：鼻腔内的呼吸上皮（RE）会通过黏液纤毛清除和酶降解作用减少药物递送效率；（3）药物半衰期短：如瘦素（Leptin）等激素在体内半衰期仅数分钟至几小时，需频繁给药；（4）操作复杂性：患者需长时间保持头部倾斜姿势以确保药物到达OE，临床应用受限。
传统鼻-脑递送方法（如直接喷雾）因缺乏靶向性，导致药物大量进入血液循环而非脑部。近年来，微生物递送系统因其天然的组织亲和性和持续分泌能力受到关注。鼻部共生菌（如乳杆菌属）与宿主存在密切互作，且其代谢产物可能通过“鼻-脑轴”影响CNS功能。然而，如何利用工程化共生菌实现OE靶向递送并验证其疗效，仍是未解难题。
近日，来自新加坡国立大学的Matthew Wook Chang教授团队在Cell上发表了题为Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery的研究论文。本研究以肥胖为模型疾病，提出利用工程化植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum WCFS1，Lp）作为递送载体，通过靶向OE递送食欲调节激素（瘦素、α-MSH、BDNF），旨在解决传统鼻-脑递送的局限性。研究团队假设Lp可通过表面蛋白特异性结合OE的N-乙酰肝素硫酸盐（NaHS），从而在OE定植并释放药物，最终通过嗅觉通路将药物递送至脑部。
文章要点
1）Lp通过OppA蛋白靶向嗅觉上皮（OE）。研究团队筛选了8种鼻部共生菌（包括乳杆菌、链球菌和大肠杆菌），发现Lp对表达NaHS的小鼠骨髓瘤细胞（NS0）的黏附率最高（24%）。通过免疫沉淀和质谱分析，鉴定出Lp表面的寡肽底物结合蛋白（OppA）家族（Lp_0783、Lp_0092、Lp_3686）为NaHS的关键结合蛋白。进一步实验显示，删除Lp中的OppA基因（ΔOppA菌株）显著降低其在OE的定植能力（荧光强度减少50%）。体内成像（IVIS）证实，经鼻给药后，野生型Lp特异性定植于小鼠OE，而ΔOppA菌株的定位能力显著减弱。
图1 小鼠OE中Lp的靶向定位
2）Lp递送FITC示踪剂至脑部的机制。利用荧光素异硫氰酸酯（FITC）标记Lp，研究团队观察到：FITC从OE释放后，经固有层（lamina propria）扩散至筛板（cribriform plate），最终通过嗅神经束（ONB）进入嗅球（OB）和大脑其他区域（如皮层）。连续给药14天后，FITC在OB的累积效率较单次给药提高3倍，且未在肺、肝、脾等外周器官中检测到显著信号。部分Lp通过吞咽进入肠道，经粪便排出，提示需进一步优化菌株的生物安全性。
图2 Lp有针对性地将FITC输送到OE以及FITC在固有层的积累
3）工程化Lp递送食欲调节激素的体外验证。研究团队构建了分泌瘦素（Lp-Lep）、α-MSH（Lp-MSH）和BDNF（Lp-BDNF）的工程菌株：分泌效率：Lp-Lep在体外24小时内分泌瘦素浓度达350 ng/μL，显著高于FITC（1.2 ng/μL）；生物活性：Lp分泌的瘦素可激活HEK293T细胞中的STAT3磷酸化，α-MSH诱导Neuro2A细胞的cAMP水平升高，BDNF促进TrkB受体磷酸化，验证了激素的功能活性；跨上皮递送：在RPMI 2650细胞模型（模拟鼻上皮）中，Lp-Lep和Lp-MSH的基底侧递送效率为40%，高于FITC（20%）。
图3 重组食欲调节激素在Lp中的易位
4）Lp递送激素改善肥胖症状的体内疗效。在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中，每日经鼻给予工程化Lp（5×10⁷ CFU/天）持续8周：体重控制：Lp-Lep组小鼠体重增长较对照组减少32%，效果优于重组瘦素（r-Lep）；代谢改善：空腹血糖降低15%，葡萄糖耐量曲线下面积（AUC）减少25%，皮下和内脏脂肪沉积减少40%-50%；持续效应：Lp-Lep的瘦素在OE中可维持48小时，而r-Lep在24小时后即无法检测。低频给药（隔日一次）下，Lp-Lep仍能显著抑制食欲，而r-Lep疗效消失。
图4 高脂饮食下瘦小鼠鼻内分泌瘦素Lp和r-Lep的比较
5）组合疗法与安全性评估。联合使用Lp-Lep、Lp-MSH和Lp-BDNF（Lp-Mix）未显示协同效应，可能与激素信号通路重叠有关。高剂量Lp（2.5×10⁸ CFU）会引发鼻腔息肉，但优化剂量（5×10⁷ CFU）未观察到炎症或组织损伤。
小结
本研究利用工程化共生菌实现鼻-脑路径的靶向药物递送，通过OppA蛋白介导的OE靶向，解决了传统鼻-脑递送的效率低和药物损失问题。Lp在OE的定植能力使其可长期分泌激素，克服了重组蛋白半衰期短的缺陷。在肥胖模型中，Lp递送的瘦素显示出优于传统方法的疗效，为糖尿病、神经退行性疾病等CNS相关疾病的治疗提供了新策略。
参考文献
Shen, Haosheng et al. “Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery.” Cell vol. 188,6 (2025): 1545-1562.e16.
doi:10.1016/j.cell.2025.01.017
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