Nat Commun丨姜蒜柠檬等植物源性纳米颗粒通过调控人类共生菌群代谢增强抗PD-L1免疫治疗疗效

Nat Commun丨姜蒜柠檬等植物源性纳米颗粒通过调控人类共生菌群代谢增强抗PD-L1免疫治疗疗效

近年来，肠道菌群在调节宿主免疫系统及癌症治疗中的作用备受关注。饮食作为塑造肠道菌群组成和功能的关键因素，其复杂成分对菌群代谢产物的调控机制仍存在诸多未知。植物源性纳米颗粒（Plant-derived nanoparticles, PNP）作为一种新型生物活性载体，广泛存在于可食用植物（如生姜、大蒜、芦荟和柠檬）中，具有独特的稳定性和生物相容性。研究表明，PNP可通过肠道菌群的代谢调控影响宿主生理功能，但其特异性摄取机制及对免疫治疗的协同效应仍不明确。

免疫检查点抑制剂（如抗PD-L1抗体）在多种癌症治疗中展现出显著疗效，但患者响应率的个体差异极大。肠道菌群的组成与代谢活性被认为是影响免疫治疗疗效的重要因素。例如，某些菌群（如乳杆菌属）可增强抗CTLA-4或抗PD-1疗法的效果，而其他菌群（如瘤胃球菌属）则与治疗抵抗相关。然而，饮食如何通过调节菌群代谢产物影响免疫治疗的具体机制尚不清楚。此外，传统研究多关注单一饮食成分的作用，忽视了植物源性纳米颗粒作为多组分复合体的潜在协同效应。

近日，来自美国路易斯维尔大学医学院布朗癌症中心研究人员在Nature Communications发表了题为Plant-nanoparticles enhance anti-PD-L1 efficacy by shaping human commensal microbiota metabolites 的研究论文。本研究聚焦于植物源性外泌体样纳米颗粒（Exosome-like nanoparticles, ELN）和纳米颗粒（Nano10）对肠道菌群代谢的调控机制及其在抗PD-L1免疫治疗中的作用。通过构建人源化无菌小鼠模型，结合多组学分析（包括脂质组学、代谢组学和16S rRNA测序），系统揭示了PNP通过“吃我/别吃我”信号介导的菌群特异性摄取、代谢通路重编程以及表观遗传调控，最终增强抗PD-L1疗效的分子机制。

文章要点

1）PNP的肠道菌群特异性摄取机制。通过荧光标记和流式分选技术，研究发现生姜来源的ELN（GELN）和大蒜来源的PNP可被特定菌科（如毛螺菌科和乳杆菌科）优先摄取。进一步分析表明，这种选择性摄取由PNP膜成分中的脂质和氨基酸信号介导：

脂质信号：GELN中富含的双半乳糖甘油二酯（DGDG）促进毛螺菌科（如产气荚膜梭菌）的摄取，而磷脂酰肌醇（PI）则抑制乳杆菌科对芦荟ELN的摄取。通过脂质重组实验，证实DGDG的去除显著降低菌群对GELN的摄取，而补充DGDG可恢复这一效应。

氨基酸信号：GELN膜上的甘氨酸（Glycine）通过竞争性结合乳杆菌的表面受体促进其摄取，而缬氨酸（Valine）则抑制瘤胃球菌科的摄取。酶解实验进一步验证，甘氨酸脱氢酶（GLDC）处理可降低乳杆菌对GELN的摄取效率。

图1 人类肠道细菌对植物源性纳米颗粒（PNP）的吸收

2）PNP调控菌群代谢产物及其宿主代谢通路。代谢组学分析显示，GELN处理显著上调肠道菌群代谢产物中多不饱和脂肪酸（如二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA）的水平，而其他植物PNP（如芦荟ELN）则主要影响γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质类代谢物。通过KEGG通路富集分析，发现GELN通过以下机制重塑宿主代谢：

DHA的累积：GELN携带的植物miRNA（aly-miR159a-3p）靶向抑制产气荚膜梭菌中磷脂酶C（PLC）的表达，阻断DHA向4-氧代-DHA的代谢转化，从而增加肠道和血液中DHA的浓度。

代谢通路调控：DHA通过结合PD-L1基因启动子区域（-341至-358位点），抑制c-Myc介导的PD-L1转录，降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强CD8+ T细胞的*肿瘤活性。

图2 利用代谢组学分析PNP对肠道细菌代谢物的影响

3）PNP增强抗PD-L1免疫治疗的效果。在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，口服GELN或其代谢产物（DHA）显著提高了抗PD-L1抗体的疗效：

肿瘤抑制：联合治疗组小鼠的肿瘤体积减少50%以上，肺转移结节数下降70%，生存期显著延长。

免疫细胞激活：DHA通过降低肿瘤细胞PD-L1表达，促进肿瘤浸润CD8+ T细胞中干扰素-γ（IFN-γ）的分泌，并减少T细胞凋亡。临床相关性：在黑色素瘤患者中，抗PD-L1无响应者的肠道菌群PLC活性较高，DHA水平较低，而补充DHA可恢复其免疫治疗响应。图3 姜-eln（GELN）改善PD-L1抗体对肠道代谢物介导的黑色素瘤的作用

4）DHA的表观遗传调控机制。通过单链凝胶迁移（SSGS）和表面等离子共振（SPR）实验，证实DHA直接结合PD-L1启动子区域的保守序列（ACCCT...ATCACC），阻碍c-Myc转录因子与启动子的结合，从而抑制PD-L1表达。此外，荧光素酶报告实验显示，c-Myc基因敲除后，DHA对PD-L1的抑制作用消失，进一步验证了其表观遗传调控机制。

小结

本研究系统揭示了植物源性纳米颗粒通过调控肠道菌群代谢增强抗PD-L1免疫治疗的分子机制，提出“吃我/别吃我”信号在植物纳米颗粒与菌群互作中的核心作用，揭示了脂质和氨基酸作为特异性摄取信号的新功能。通过口服植物纳米颗粒或补充DHA，可逆转PD-L1高表达肿瘤的免疫抑制微环境，提高T细胞杀伤效率，为克服免疫治疗耐药性提供了新思路。总之，该研究不仅深化了对饮食-菌群-免疫轴相互作用的理解，还为开发基于天然产物的精准免疫治疗策略奠定了理论基础，具有重要的科学意义和临床应用前景。

参考文献

Teng, Yun et al. Plant-nanoparticles enhance anti-PD-L1 efficacy by shaping human commensal microbiota metabolites.Nature communications vol. 16,1 1295. 3 Feb. 2025

doi:10.1038/s41467-025-56498-2

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