Cancer Res丨H4K20me3介导的炎症基因抑制与靶向脆弱性揭示癌症持久细胞与衰老细胞的差异性
Cancer Res丨H4K20me3介导的炎症基因抑制与靶向脆弱性揭示癌症持久细胞与衰老细胞的差异性
癌症治疗中，肿瘤细胞可通过两种主要途径逃避死亡：治疗诱导的衰老（Therapy-Induced Senescence, TIS）和药物耐受的持久性（Drug-Tolerant Persistence, DTP）。这两种细胞状态均表现为增殖停滞，但其生物学特性和临床意义存在显著差异。衰老细胞（Senescent Cells）的特征包括不可逆的细胞周期停滞、溶酶体扩张、SA-β-GAL活性升高、活性氧（ROS）水平上升以及核纤层蛋白B1（LMNB1）的丢失。衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子（如细胞因子、趋化因子和基质重塑蛋白）重塑肿瘤微环境，促进免疫抑制和肿瘤复发。近年研究表明，靶向清除衰老细胞的“衰老溶解剂”（Senolytics）可增强化疗效果，但衰老细胞的稳定性和促炎特性仍可能对治疗产生复杂影响。
持久细胞（Persister Cells）则是一种可逆的休眠状态，在药物撤除后能快速恢复增殖，导致肿瘤复发。持久细胞与转移休眠（Dormancy）及胚胎滞育（Diapause）存在相似性，例如依赖自噬、氧化磷酸化和表观遗传重编程。然而，其分子机制尚未完全阐明，尤其是其缺乏SASP和免疫原性的原因，以及是否存在独特的治疗靶点。
近日，来自西班牙巴塞罗那科技学院等机构的科学家们在国际杂志Cancer Research发表了题为H4K20me3-Mediated Repression of Inflammatory Genes Is a Characteristic and Targetable Vulnerability of Persister Cancer Cells 的研究论文。本研究的核心问题在于：持久细胞与衰老细胞在分子特征、表观遗传调控和治疗脆弱性上有何异同？研究团队通过mTOR抑制剂INK128诱导持久细胞模型，结合CRISPR筛选、代谢分析和表观遗传学技术，系统比较了两种细胞状态的差异，并探索了持久细胞的特异性靶点。
文章要点
1）INK128诱导的持久细胞模型与胚胎滞育的转录相似性。研究团队使用ATP竞争性mTOR抑制剂INK128处理多种人源癌细胞（如黑色素瘤SK-Mel-147、肺癌A549），成功诱导出可逆的增殖停滞。INK128处理的细胞表现出与胚胎滞育相似的转录特征：WNT/β-catenin和TGFβ信号通路上调，与肿瘤休眠相关；mTOR通路和未折叠蛋白反应（UPR）下调，提示代谢重编程；DEC2（BHLHE41）和p27（CDKN1B）等休眠标志物显著上调。通过对比已发表的结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型数据，INK128诱导的转录特征与化疗后持久细胞高度重叠，验证了该模型的生物学相关性。
图1 INK128处理的细胞经历可逆的细胞周期阻滞，具有持久性和胚胎滞育的特征
2）持久细胞与衰老细胞的共享特征。尽管持久细胞与衰老细胞在可逆性上存在差异，二者仍共享部分关键特征：溶酶体扩张：两种细胞均表现出溶酶体质量增加，但持久细胞缺乏SA-β-GAL活性，提示溶酶体功能差异；BCL-XL依赖性：两种细胞对BCL-XL抑制剂Navitoclax高度敏感，且其敏感性不依赖于BCL-XL蛋白水平的显著变化；体内协同治疗潜力：在SK-Mel-147异种移植模型中，mTOR/PI3K抑制剂BEZ235联合Navitoclax可显著抑制肿瘤生长，提示靶向持久细胞的临床可行性。
图2 持久癌细胞和衰老癌细胞的共同特征
3）持久细胞的独特表型：炎症沉默与表观遗传抑制。与衰老细胞相反，持久细胞表现出以下特征：缺乏SASP和IFN信号激活：RNA测序显示，持久细胞中SASP相关基因（如IL6、CXCL8）和干扰素（IFN）通路基因表达未上调；MHC-I表达未增加：流式细胞术证实持久细胞表面MHC-I分子水平与增殖细胞相似，而衰老细胞显著上调，提示持久细胞可能逃避免疫监视；H4K20me3介导的启动子抑制：通过CUT&Tag技术发现，持久细胞在SASP和IFN基因启动子区域富集H4K20me3（一种异染色质标记），而衰老细胞中该标记丢失。这种表观遗传沉默依赖于H4K20甲基转移酶KMT5B/C的上调，其敲低可解除炎症基因抑制并降低细胞存活率。
图3 持续性癌细胞缺乏SASP
4）一碳代谢（1C Metabolism）作为持久细胞的致命弱点。通过全基因组CRISPR筛选，研究团队在小鼠胚胎干细胞（mESC）滞育模型中发现：Prdx1（抗氧化基因）和Nrf2通路基因是滞育细胞存活的关键；一碳代谢相关基因（如SHMT、MTR、BHMT）在持久细胞中特异性依赖。实验验证显示，抑制丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）的活性或补充同型半胱氨酸（Hcy）可选择性杀伤持久细胞，而对衰老细胞影响较小。代谢组学进一步揭示，持久细胞中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）/S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）比值升高，提示其甲基化需求增强。图4 全基因组CRISPR/Cas9筛选将1C代谢鉴定为持久性癌细胞的特定易感性
5）H4K20me3的动态调控与细胞状态可逆性。H4K20me3在持久细胞中的富集具有可逆性：撤除INK128后，H4K20me3水平恢复至基线，细胞重新进入增殖周期。此外，H4K20me3的分布模式在持久细胞中呈现启动子特异性，而在衰老细胞中主要与异染色质重组相关。这种差异可能解释了两种细胞在基因表达和功能上的分叉。
小结:
本研究系统揭示了持久细胞与衰老细胞在表观遗传、代谢和免疫特征上的根本差异，提出了“H4K20me3介导的炎症沉默”作为持久细胞的核心机制。通过CRISPR筛选和代谢分析，将一碳代谢与表观遗传调控联系起来，为理解细胞休眠的代谢适应提供了新视角。
参考文献:
Ramponi, Valentina et al. “H4K20me3-Mediated Repression of Inflammatory Genes Is a Characteristic and Targetable Vulnerability of Persister Cancer Cells.” Cancer researchvol. 85,1 (2025): 32-51.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-0529
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