磁性铁基纳米材料的功能化策略及其在肿瘤诊断与治疗中的应用研究

磁性铁基纳米材料的功能化策略及其在肿瘤诊断与治疗中的应用研究

作者：李瑶

摘要：

肿瘤是危害人类生命健康的重大疾病,已造成巨大的社会经济负担.然而,对肿瘤的早期诊断筛查和高效治疗仍然面临很大的困难.纳米材料的发展为实现肿瘤的精准诊断和增效治疗提供了新的机遇.磁性铁基纳米材料是一类具有良好生物相容性,形貌尺寸可控性,功能组分可调性和表面化学可修饰性的无机功能材料,可在肿瘤分子成像,药物可控递送以及磁致热肿瘤治疗等生物医学场景中发挥巨大的作用.因此,开发以磁性铁基纳米材料为基元的功能化诊疗平台将拥有广阔的应用前景和临床转化意义.本文以磁性铁基纳米材料为研究对象,结合肿瘤微环境异常病理特征,构建了三种新型功能化磁性铁基诊疗药物系统,并分别探究了它们在提高肿瘤诊断和治疗效果方面的应用.

工作主要概述如下:成像和治疗功能一体的纳米诊疗剂在肿瘤诊疗领域具有潜在的应用价值.基于肿瘤特殊病理微环境,开发功能型纳米诊疗药物平台将为临床静脉给药肿瘤富集低,治疗效果难监测等问题提供新策略.

首先,以Fe3O4磁性纳米颗粒为基元,设计了能响应肿瘤还原性微环境(GSH),并实现"保护-脱落-局部摄取增强"的诊疗一体化纳米制剂(mPEG@TAT@Fe3O4).mPEG修饰使纳米Fe3O4诊疗剂具有较长的血液循环时间并减少非特异性摄取,从而实现肿瘤累积.肿瘤局部的还原性病理环境(GSH)可触发mPEG保护外壳脱落,并暴露出TAT肽,其具有的跨细胞膜转运能力,可进一步增加纳米Fe3O4诊疗剂在肿瘤的富集,从而可在MR成像指导下实现磁热诱导肿瘤抑制和免疫细胞浸润增加的微环境.该工作为增强*肿瘤药物靶向递送和免疫微环境激活提供安全有前景的方案.肿瘤转移是造成肿瘤患者死亡的主要原因,对微小肿瘤/转移灶的MR成像早期发现对延长肿瘤病人生存期意义重大.

接下来,通过结合主动靶向策略以及对磁性纳米材料成分的优化调控,构建了以锰掺杂铁氧体纳米颗粒为核心,并具有"主动靶向-微环境响应-信号级联放大"功能的MR纳米探针体系(UMFNP-CREKA).为了提升对临床中小肿瘤/转移灶的早期MR成像检出能力,将肿瘤转移灶基质纤连蛋白表达高,低pH和富含H2O2的病理特征设计作为UMFNP-CREKA探针多级响应信号放大的诱导条件.UMFNP-CREKA通过CREKA与肿瘤组织周围丰富的纤连蛋白复合物结合,主动募集到转移灶边缘;然后响应病理参数(轻度酸度和升高的H2O2),引发Mn2+局部释放;释放的Mn2+与周围蛋白质的相互作用进一步放大转移灶的T1加权MR信号.体内实验结果显示,该探针提供了包括局部大肿瘤,实验性肺转移灶,全身性自发转移灶的解剖和功能MR成像信息.

重要的是,UMFNP-CREKA还实现了0.39 mm尺寸的转移瘤成像,大大扩展先前已报道的MR探针检测限.该工作为开发新型多参数智能响应的纳米药物递送系统提供了一种可参考的思路.相比于被动靶向的药物递送方式,主动靶向策略能够使递送的药物在肿瘤部位有更高的富集量;精准控制药物在时间和空间上的释放行为,能进一步提高药物的生物利用度.*后,利用Fe3O4可在肿瘤部位实现磁场信号精准诱导产热的特点,创建了可用于*肿瘤免疫治疗的磁性细菌机器人体系.首先,通过HlpA-CD47nb串联质粒Ⅰ基因工程改造细菌机器人表达组蛋白样蛋白A(HlpA)和治疗性CD47纳米抗体(CD47nb).HlpA高度亲和结肠癌细胞过表达的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG),以实现机器人的肿瘤靶向指令;CD47nb阻断CD47-SIRPα免疫轴线,可活化巨噬细胞*肿瘤效应.Fe3O4纳米颗粒将磁场信号转化为热信号(42℃),可诱导温敏质粒Ⅱ表达细菌裂解蛋白phiX174-E(信号处理),进而引起细菌裂解并释放CD47nb(信号输出).磁场信号的精确传导,也可控制细菌机器人在体内的代谢裂解行为,实现CD47nb的时空可控释放和菌群密度控制,以提高细菌药物的有效性和安全性.另外,细菌裂解物的免疫原性能与CD47nb发挥出协同的免疫调节作用,可诱导强烈的先天免疫和适应性免疫反应,产生显著的*肿瘤免疫机能.该工作为*肿瘤药物精准可控递送和高效肿瘤免疫治疗贡献了一种新的策略.

关键词：磁性纳米颗粒 MR成像 肿瘤微环境 纳米药物递送 细菌机器人 

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