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(S,R,S)‑AHPC‑PEG2‑Thiol，(S,R,S)‑AHPC‑二聚乙二醇‑巯基，AHPC‑PEG2‑SH

2026-08-24 分享

(S,R,S)‑AHPC‑PEG2‑Thiol，中文名称：(S,R,S)‑AHPC‑二聚乙二醇‑巯基，是基于 VHL E3 泛素连接酶配体骨架衍生的异双功能合成砌块，主要服务于蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC 分子的化学合成研究。分子母核 (S,R,S)‑AHPC，即 α‑羟基‑γ‑脯氨酰‑β‑环己基丙氨酸，特定的 S/R/S 立体构型是和 VHL 蛋白底物结合口袋实现高亲和力识别的关键，立体构型一旦发生消旋，分子对 VHL 的结合能力就会大幅下降。母核通过酰胺键连接二聚乙二醇柔性间隔链，链末端携带游离巯基（‑SH）反应官能团。

二聚乙二醇短链作为 linker，兼具柔性与亲水性，能够调节分子整体脂水分配系数，同时在空间上将 VHL 结合母核与巯基反应位点相互隔开，降低化学反应时的空间位阻，保障两端基团各自发挥功能。末端巯基是亲核反应活性位点，能够和马来酰亚胺、碘乙酰胺、吡啶二硫键等多种硫醇反应基团发生高效化学反应，形成硫醚或者二硫键，以此连接靶蛋白配体片段，组装得到完整 PROTAC 双功能分子。巯基化学性质活泼，*易被氧气氧化，发生分子间二硫键偶联，造成试剂失效，因此合成、纯化、储存全过程都需要规避氧气接触，固体样品需要‑20℃干燥避光隔绝空气保存，溶液状态建议现配现用，必要时添加微量还原剂抑制氧化。

该砌块提供了一条基于巯基偶联的 PROTAC 合成路径，区别于传统羧酸‑胺缩合路线，适合那些带有马来酰亚胺等硫醇反应活性位点的靶蛋白配体，无需额外引入羧酸或者氨基，简化部分复杂分子的合成步骤。除用于构建 PROTAC 之外，该分子也可用于固相载体修饰，通过巯基与金表面共价结合，将 VHL 配体固定在金芯片、金纳米颗粒表面，用于体外蛋白‑小分子相互作用检测实验，开展亲和力测定、分子结合模式探究。在合成操作中，需要控制反应体系不要引入强氧化剂，防止巯基提前失活，反应结束之后需要借助色谱手段严格分离二硫键氧化杂质，保障目标产物纯度，才能用于后续生化实验评估。

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